2024年8月27日，，， ，威廉希尔医学院卞月珉教授与美国哈佛大学医学院JonathanAbraham教授团队相助，，， ，作为配合第一作者，，， ，在国际顶级期刊《Cell》上揭晓题为Viral DNA polymerase structures reveal mechanismsofantiviral drug resistance的研究论文。。。。。。论文链接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.07.048
DNA聚合酶是一类主要的药物靶标，，， ，系列结构研究捕获到了其构象的多样性。。。。。。然而，，， ，关于聚合酶的动态构象对药物抗性的影响，，， ，仍是困扰人们的一大问题。。。。。。核苷类似物阿昔洛韦、以及焦磷酸类似物膦甲酸钠靶向作用于纯粹疱疹病毒（herpes simplex virus,HSV）聚合酶。。。。。。关于这两种抗病毒药物，，， ，聚合酶（UL30或Pol）的催化亚基中多个位置的突变可以导致临床耐药。。。。。。突变与耐药性的爆发 ；；；；；阿昔洛韦以及膦甲酸钠对HSVPol的选择性，，， ，现在二者机理均不明确。。。。。。
该研究首次展现了多种构象下与DNA连系的纯粹疱疹病毒聚合酶全酶（DNA-bound herpes simplex virus polymerase holoenzyme），，， ，以及其与临床使用的抗病毒药物的相互作用。。。。。。HSV聚合酶是由Pol和一个增进长链DNA合成的历程性亚基（UL42）组成的异二聚体。。。。。。HSV Pol具有典范的拇指、手掌和手指域，，， ，3'-5'外切酶域（Exo），，， ，以及NH2最后域（NTD），，， ，UL42作为单体细密连系DNA。。。。。。
相关事情直观展示了催化亚基Pol和历程因子UL42怎样连系DNA以增进一连的DNA合成。。。。。。值得指出的是，，， ，在没有引入核苷酸的情形下，，， ，Pol处于多种构象中，，， ，手指域处于闭合状态 ；；；；；而与药物连系的结构展现了抗病毒药物对处于闭合构象聚合酶的亲和力与选择性。。。。。。别的，，， ，分子动力学模拟和抗药性突变体的冷冻电子显微镜结构批注，，， ，相关抗性突变是通过调理构象动态以实现对药-靶相互作用的阻碍，，， ，而不是直接影响药物连系，，， ，从而剖析了导致药物选择性的机制。。。。。。
卞月珉，，， ，教授，，， ，博士生导师，，， ，上海市外洋高条理人才。。。。。。本科结业于中国药科大学，，， ，博士结业于美国匹兹堡大学。。。。。。曾担当资深盘算科学家职位，，， ，就职于美国麻省理工和哈佛大学布罗德研究所从事新药研发事情，，， ，2024年3月全职加入威廉希尔医学院。。。。。。恒久致力于人工智能药物发明相关研究，，， ，通过开发并整合机械学习与深度学习算法，，， ，盘算化学与盘算生物学战略手段，，， ，加速临床前早期药物发明。。。。。。担当英国国家研究与立异署UKRI、智利国家研究与生长署ANID等机构基金评审外籍专家。。。。。。近五年，，， ，代表性效果划分揭晓于Nature,Cell等顶级学术期刊。。。。。。
